De geschiedenis van ketamine is bekend. Het was voor het eerst door de Amerikaanse weterschapper C. Steven in een laboratoria ontwikkeld in het jaar van 1962. Het heette eerste instantie CI581 en werd afgeleid van de zogenoemde PCP, dit is een ander synthetisch middel met verdoving als effect. Voor de mensen was dit middel, PCP, niet geschikt om als verdoving te gebruiken, omdat men hiervan waanidee├źn van konden krijgen of in een psychose terecht konden komen.

In 1963 werd Ketamine voor het eerst op mensen toegepast als verdoving. Ketamine bleek een stuk minder zwaar te zijn met zijn bijwerkingen dan de zogenoemde voorganger PCP. In 1965 werd vervolgens vastgesteld dat Ketamine een veilige verdoving zou zijn voor de mens. Tot vandaag heden wordt het toegepast op kinderen, volwassen of dieren.
In 1969 kwam het in de vorm van Ketamine Hydrochloride met als naam Ketalar. Het werd officieel goedgekeurd voor menselijke consumptie en was vervolgens in 1970 verkrijgbaar op recept.

In de jaren van 1970-1980 werd ketamine steeds meer verhandeld op de illegale drugsmarkt. Keta werd vervolgens verspreid in capsules, tabletten, poeder, kristallen en vloeistoffen. Ketmine oftewel keta werd vervolgens veel gebruik op feestjes. Het werd in die jaren ook vaak verkocht als XTC.

Het gebruik van ketamine bleef de aankomende jaren stijgen. Doordat het veel werd gebruikt kwam er in de jaren 1990 naar voren dat ketamine toch wel aanzienlijk gevaarlijk kan zijn. Ketamine kan bij grotere, en langdurige inname de hersenen beschadigen. Doordat dit in de jaren 1990 werd verspreid werd het gebruik van Ketamine in grotere maten ook steeds meer misbruikt. Het werd erg populair op de illegale drugsmarkt.

In 1995 werd ketamine toegevoegd aan DEA opkomende drugslijst en in 1999 kwam het op de federale regeringlijst van de VS. Vervolgens werd er in 2002 de Ketamine toegevoegd als drugs op de druglijst en in 2006 werd ketamine toegevoegd aan de drug lijst van het UK.

Tot op heden is het binnen Nederland alleen toegevoegd op de lijst van de medicijnen, opium lijst I, en wordt het niet gezien als een drug, opium lijst II.